Reguliuojančių T ląstelių "atkūrimas" pakeičia lėtinį širdies nepakankamumą pelių modelyje

prof. Rasa Bacevičienė apie skausmą, galvos skausmo priežastis, kūno biomechaniką, stuburą (Birželis 2019).

Anonim

Širdies priepuolis sukelia ūminį uždegiminį atsaką, po to uždegimas ir žaizdų gijimas. Tačiau sunkus širdies priepuolis gali sukelti lėtinį ir ilgalaikį uždegimą, dėl kurio atsiranda širdies nepakankamumas ir mirtis.

Bandymų su pele metu Birmingemo universiteto Alabamos universiteto mokslininkai parodė, kad yra būdas pasiekti imunologinį "reset" mygtuką, kuris baigiasi netinkamai išlikusiu uždegimu. Šis atstatymas pakeičia patologinį išsiplėtimą ir širdies nepakankamumą, ir siūlo gydomąjį požiūrį į žmogaus širdies nepakankamumo gydymą.

"Iki šiol nebuvo atlikta didelio masto imunoduliuojanti ar priešuždegiminė chroniško širdies nepakankamumo gydymo terapija, sėkmingai išversta į klinikinę praktiką", - teigė Sumanth Prabhu, MD, širdies ir kraujagyslių ligų gydytojas ir UAB tyrimų vadovas, paskelbtas žurnale Circulation.

Tyrėjai nustatė, kad imuniteto ląstelių grupė, vadinama reguliuojamos T limfocitų ląstelėmis arba T-regs, atrodo nesąžiningi dėl širdies nepakankamumo. Užuot įprasto uždegimo išsprendimo, disfunkcinės T-reg ląstelės tampa uždegiminės ir neleidžia auginti naujų kapiliarų. Eksperimentinis šių disfunkcinių T-reg ląstelių pašalinimas iš širdies nepakankamumo pelių veikė kaip iš naujo nustatytas mygtukas, skirtas atvirkštinės širdies nepakankamumui, ir pakeisti T-regs, kad pelėms buvo išsivysčiusi uždegimas. Tai rodo, kad Prabhu sakė, kad disfunkcinės T-reg ląstelės "būdingas patogenezinis vaidmuo lėtinio išemijos širdies nepakankamumo metu".

Pasak jo, "T-regs" tinkamos funkcijos atkūrimas yra "patrauklus terapinis tikslas išeminės kardiomiopatijos lėtinio uždegimo sutrikimui".

Praėjusiais metais paskelbtame ankstesniame tyrime UAB tyrėjai pastebėjo, kad CD4 + T-ląstelės, tarp jų ir T-regs, visame pasaulyje buvo išplėstos ir aktyvuojamos dėl pelių širdies nepakankamumo, ir, nors ir padidėjo, veikė efektyvusis T ląstelių uždegimas ir aktyvacija. T-reg ląstelių skaičius, kuris paprastai turėtų padėti išspręsti uždegimą. Tai sukėlė dabartinio darbo hipotezę, kad T-reg ląstelės širdies nepakankamumu pati savaime tampa disfunkcinėmis, uždegiminėmis ir audinių žalingomis, ir kad tas pakeistas fenotipas prisideda prie ilgalaikio uždegimo ir patologinės pagrindinės širdies pumpavimo kameros išsiplėtimo. Toks plėtimas vadinamas kairiojo skilvelio pertvarkymu.

Kai kurie kitų tyrėjų, dirbančių su kita liga, įrodymai remia tokią hipotezę - autoimuninį artritą, buvo įrodyta, kad uždegiminė mikro aplinka pakeičia T-reg ląstelių fenotipą į uždegiminę būseną, kuri pagreitina arterinių jungčių pažeidimą. Tačiau lėtinio širdies nepakankamumo metu T-reg disfunkcijos galimybė niekada nebuvo tirta.

Prabhu ir jo kolegos dabartiniame apyvartos dokumente parodyta, kad jų pelių širdies nepakankamumo modelio Foxp3 + T-reg ląstelės iš tiesų buvo disfunkcinės. Tos T-reg ląstelės pasireiškė pro-uždegiminių citokinų ir naviko-nekrozės-faktoriaus-alfa receptorių 1, ir jie sumažino imunomoduliuojamąsias savybes. Nestabdomos T-reg ląstelės taip pat trukdė naujų kapiliarų augimui ir skatino fibrozinio rando audinio patologinį padidėjimą širdies nepakankamumu.

Be to, UAB mokslininkai parodė, kad disfunkcinės T-reg ląstelės yra būtinos nepalankių kairiojo skilvelio pertvarkymui. Būtinumas buvo įrodytas selektyviu abliacijos būdu disfunkcinių T-reg ląstelių per keturias savaites po širdies nepakankamumo. Abliacija buvo atlikta suteikiant difterijos toksiną genetiškai modifikuotoms pelėms, kurių difterijos toksino receptorius įterpė į T ląsteles Foxp3 geno vietoje arba padėdamas pelėms anti-CD25 antikūnus.

T-reg ablation pakeitė kairiojo skilvelio pertvarkymą per artimiausias keturias savaites. Be to, abliacija su antikūnais sustabdė tolesnį kairiojo skilvelio rekonstrukcijos padidėjimą, o širdies nepakankamumo pelėms, kurių nespecifinis antikūnas buvo toliau, pablogėjo. Abliazija silpnina fibrozę ir sisteminį uždegimą širdyje, taip sustiprina naujų kapiliarų augimą.

Svarbu tai, kad naujos T-reg ląstelės, pagamintos iš pelių po abliacijos pulso, nebebuvo uždegiminės, o vietoj to parodė normalų T-reg imunosupresyvo pajėgumų atkūrimą. Taigi, patogeninių ir disfunkcinių T-reg ląstelių abliacija iš esmės veikė kaip atstatymas, kuris atstato pelės T-reg ląsteles atgal į jų įprastą imunomoduliacinę funkciją.

menu
menu