Moonlighting funkcija mitochondrijų-kalcio srauto mašinų MCU kompleksui

Anonim

Mitochondrija - energiją generuojančios ląstelių galios - taip pat yra vieta oksidaciniam stresui ir korinio kalcio reguliavimui. Pastarosios dvi funkcijos jau seniai buvo įtariamos mechaniškai susietos. Dabar naujausi Tempus universiteto (LKSOM) Lewis Katzo medicinos mokyklos tyrimai tiksliai parodo, kaip bendra sąveika, orientuota į baltymų kompleksą, vadinamą mitochondrijų Ca2 + uniporteriu (MCU).

"MCU buvo žinomas dėl savo vaidmens vairuojant mitochondrijų kalcio įsisavinimą, skirtą ląstelinės energijos gamybai, kuri saugo ląsteles nuo bioenergijos krizės ir dėl jos vaidmens nustatant kalcio perkrovos sukeltą ląstelių mirtį", - teigė vyresnysis tyrimo tyrėjas Muniswamy Madesh, PhD, Medicinos genetikos ir molekulinės biochemijos katedros profesorė bei LKSOM centras. "Dabar mes parodome, kad MCU atlieka funkcinį vaidmenį tiek kalcio reguliavime, tiek reaktyviosios deguonies rūšies (ROS) kiekio jutimuose mitochondrijose".

Tyrimas, paskelbtas 2009 m. Kovo 2 d. Žurnale " Molekulinė ląstelė", yra pirmasis, kuris nustato tiesioginį MCU vaidmenį mitochondrijų ROS jutimo srityje.

Ankstesniame darbe dr. Madesh ir jo kolegos buvo pirmieji, kurie parodė, kaip MCU baltymų kompleksas sujungia mitochondrijų kalcio įsisavinimą. "Mes žinome iš šio darbo ir iš esamų darbų šioje srityje, kad, kadangi kalcio kaupiasi mitochondrijose, organeliai generuoja vis daugiau ROS, " sakė dr. Madesh. "Mitochondrija yra būdas spręsti šį ROS bangą, ir dėl ryšio tarp mitochondrijų kalcio įsisavinimo ir ROS gamybos, mes įtarėme, ROS nukreipimas MCU buvo įtraukti į šį procesą."

Naujajame tyrime Dr. Madesh ir jo kolegos taikė pažangius biocheminius, ląstelių biologinius ir superresolinius vaizdus, ​​kad ištirtų MCU oksidaciją mitochondrijoje. Kritiškai jie atrado, kad MCU turi keletą cisteino molekulių savo aminorūgščių struktūroje, iš kurių tik viena iš Cys-97 gali susidaryti oksidacijos sukeltą reakciją, vadinamą S-glutationinimu.

Struktūriniai tyrimai parodė, kad oksidacijos sukeltas Cys-97 S-glutationas sukelia konformacinius pokyčius MCU. Šie pokyčiai reguliuoja MCU aktyvumą uždegimo, hipoksijos ir širdies stimuliacijos metu. Jie taip pat atrodo svarbūs ląstelių išgyvenimui - pašalinant ROS-sensing per Cys-97 mutaciją, buvo nuolatinis MCU kanalų aktyvumas ir padidėjęs kalcio įsisavinimo greitis, o ląstelės galiausiai mirė dėl kalcio pertekliaus.

Svarbu tai, kad Dr. Madesh ir jo kolegos nustatė, kad Cys-97 S-glutationas yra grįžtamas. "Reversinis oksidavimas yra būtinas norint reguliuoti baltymų funkciją, " paaiškino Dr. Madesh. Įjungus oksidaciją, Cys-97 padidina MCU kanalų aktyvumą, kuris palaiko ląstelių mirtį. Ozavimas pasikeičia, kai grėsmė išnyksta.

Rezultatai gali turėti įtakos supratimui apie medžiagų apykaitos sutrikimus ir neurologines bei širdies ir kraujagyslių ligas. "Nutraukimas jonų homeostazėje yra pagrindinė metabolinės ligos požyma", - sakė dr. Madesh. "Mes planuojame toliau tirti funkcinę ROS ir MCU aktyvumo reikšmę pelių modeliu, naudojant genomo redagavimo technologijas, o tai turėtų mums padėti atsakyti į pagrindinius klausimus apie MCU biologines funkcijas mitochondrijų ROS sensoriams".

menu
menu