Tyrėjai atrakina mirtino smegenų vėžio paslaptį "nemirtingumą"

Alytuje pavogti du dviračiai (Birželis 2019).

Anonim

UC San Francisko tyrėjai atrado, kaip genetinio reguliatoriaus mutacija, vadinama TERT promotoriumi - trečia dažniausia mutacija tarp visų žmogaus vėžio formų ir labiausiai paplitusi mutacija mirtino smegenų vėžio glioblastomoje - suteikia "nemirtingumą" dėl navikų ląstelių, leidžiančią nekontroliuojamai ląstelių dalijimasis, galingas jų agresyvus augimas.

Tyrime, paskelbtame 2010 m. Rugsėjo 10 d. " Cancer Cell", nustatyta, kad paciento kilmės glioblastomos ląstelės su TERT promotorių mutacijomis priklauso nuo konkrečios baltymo formos, vadinamos GABP, jų išgyvenimui. GABP yra labai svarbus daugelio ląstelių veikimui, tačiau mokslininkai nustatė, kad specifinė šio baltymo, kuris aktyvuoja mutavusius TERT promotorius, subvienetas, vadinamas GABP-ß1L, aktyvios normaliose ląstelėse yra nereikalingas: šio subvieneto pašalinimas naudojant CRISPR pagrįstą gelį redagavimas žymiai sulėtino žmogaus vėžio ląstelių augimą laboratorinėse induose ir, kai jie buvo persodinami į pelėms, tačiau GABP-ß1L pašalinimas iš sveikų ląstelių neturėjo pastebimo poveikio.

"Šie duomenys rodo, kad β1L subvienetas yra perspektyvus naujas narkotikų tikslas agresyviai glioblastomai ir potencialiai daugybei kitų vėžio formų su TERT promotorių mutacijomis", - sakė tyrimo vyresnysis autorius Joseph Costello, pagrindinis UCSF neuro-onkologo tyrinėtojas.

Neramumas yra vienas iš pagrindinių vėžio ląstelių bruožų. Skirtingai nuo sveikų ląstelių, kurios yra griežtai ribotos, kiek kartų jos gali dalytis, vėžio ląstelės gali vis labiau dalytis ir daugintis, daugeliu atvejų kaupdamos papildomas vėžį sukeliančias mutacijas.

Paprastai ląstelių gyvenimo trukmės yra nustatomos pagal struktūras, vadinamas telomerų apsauginiais dangteliais, kurie sėdi prie chromosomų galų, pavyzdžiui, agletuose virvelės galuose. Telomerai sutrumpina kiekvieną kartą, kai ląstelė dalijama, kol galiausiai jie yra per trumpi, kad ilgiau saugotų DNR, signalas, kad ląstelė pasiekė savo natūralų gyvenimo laikotarpį, ir turėtų būti atleistas kaip baldinga automobilio padanga.

Daugelio vėžio ląstelės mažina šį apribojimą, pavogdamos nemirtingumo slaptumą iš ilgai išlikusių kamieninių ląstelių, kurios gali suskaidyti neribotą laiką, nes telomerase praplaunantis fermentas vadinamas telomerazu, kurio atradimas paskatino Nobelio premiją, kurią dalijasi UCSF Elizabeth Blackburn, Daktaras Paprastai tik kamieninės ląstelės gali tokiu būdu apgauti mirtį, tačiau mokslininkai apskaičiavo, kad 90 proc. Žmogaus vėžio aktyvavo telomerazę, daugelis per TERT mutacijas yra vienas iš dviejų genų, koduojančių telomerazės kompleksą, kuris jiems leidžia auga ir plinta be apribojimų normaliomis ląstelėmis.

Pastangos gydyti vėžį su vaistais, blokuojančiais telomerazę, dažniausiai pasirodė pernelyg toksiški pacientams, nes jie trukdo telomerei išlaikyti kamieninių ląstelių, tokių kaip tie, kurių reikia sveikam kraujui palaikyti.

Tačiau neseniai atlikti tyrimai parodė, kad daugiau nei 50 rūšių žmogaus vėžio atvejų gali sukelti ne pati defektuoto TERT geno, bet ir TERT promotoriaus - DNR regiono, kur baltymų kompleksai, vadinami transkripcijos faktoriais, gali turėti įtakos, kada ir kaip veikia TERT geną yra aktyvuotas. Šios mutacijos leidžia transkripcijos veiksniui, pavadintam GABP, prisijungti prie TERT promotoriaus ir jį aktyvuoti, buvo kitokie tyrimai, kurie buvo kebli, nes sveikų ląstelių GABP ir TERT paprastai neturi nieko bendra su kitu.

"Tai tikrai buvo intriguojanti mums, " sakė Costello. "Jūs negalite sukurti narkotikų, norint nukreipti pačią iniciatorių, tačiau jei galėtume nustatyti, kaip GABP yra susijęs su mutavusiu promotoriumi šiuose vėžio formose, mes galime turėti nemažai galingą naują narkotikų tikslą".

"Costello" komanda, vadovaujama magistrantų studentų Andrew Mancini ir Ana Xavier-Magalhaes, tyrė žmogaus glioblastomos ląsteles ir pirminius navikų ląsteles, atsiradusias iš pažengusios stadijos glioblastomos sergančių pacientų, ir parodė, kad ląstelių mutacijos TERT promotoriuje sukuria dvi gretimų DNR sekų, todėl idealus nusileidimo padas tam tikrai GABP transkripcijos faktoriaus komplekso formai, kurią sudaro keturi subvienetai, iš kurių viena buvo GABP-ß1L.

Tyrėjai parodė, kad ši GABP formą turintis GABP-ß1L formatas yra būtinas, norint aktyvuoti TERT ir skatinti vėžio augimą, tačiau tai nėra svarbu sveikoms ląstelėms. Kai mokslininkai naudojo keletą metodų, įskaitant CRISPR pagrįstą genų redagavimą, kad pašalintų GABB1L subvienetą iš glioblastomos ląstelių laboratorinėse kultūrose, ląstelių augimas smarkiai sulėtėjo. Tada tyrėjai implantuoja pacientams glioblastomos ląsteles į pelių ir parodė, kad, nors nenaudotos ląstelės agresyviai auga ir greitai pasirodė mirtina gyvūnams, ląstelės, kurios buvo modifikuotos trūkstant GAPB1L, augo daug lėčiau ir buvo mažiau mirtinos.

Costello sakė, kad kitas žingsnis bus nustatyti mažų molekulių vaistus, kurie galėtų turėti panašų poveikį, kaip dabartinių eksperimentų metu naudojamas genų redagavimas, kuris buvo atliktas bendradarbiaujant su bendraautoriais Pablo Perez-Pinera, Ph.D. Ilinojaus universitetas, "Urbana-Champaign" ir "CRISPR" pionierė Jennifer Doudna, UC Berkeley ir Gladstone institutų San Franciske, taip pat papildomas ląstelinės ir molekulinės farmakologijos profesorius UCSF.

"Teoriškai tai, ką turime dabar, yra terapinis tikslas, kuris nėra pats TERT, bet pagrindinis TERT jungiklis, kuris nėra būtinas įprastose ląstelėse", - sakė Costello. "Dabar mes turime sukurti terapinę molekulę, kuri atliktų tą patį".

Šiuo metu studijavusi "Costello" įkurta "Telo Therapeutics" kompanija, įsikūrusi Sanfrancūzu ir buvusi akuðtine daktarëte Robert Bell, kuri taip pat yra dabartinio tyrimo bendraautoris, šiuo metu atlieka nedideles molekulines ekranas, norint rasti tokią molekulę partnerystėje su farmacijos milžiko "GlaxoSmithKline" (GSK).

"Malonu, kad GSK nori investuoti savo reikšmingus išteklius į ankstyvojo tyrimo rezultatus", - sakė Costello. "Man tai tikrai sako pažadą dėl šio tikslo tiek daugybei įvairių žmogaus vėžio formų".

menu
menu