Skutimosi laikas, siekiant išbandyti priešnuodžius nervų agentams

Anonim

Įsivaizduokite, kad norėjote sužinoti, kiek energijos nuvažiavo kalnų dviračiu, tačiau negalėjote baigti važiavimo iki piko. Taigi, norint gauti visą reikalingą energiją, jūs ir draugų komanda pritvirtinkite energijos matuoklius prie savo dviračių ir važiuokite maršrutu relėje, tada pridėkite savo energijos sąnaudas. Šiuo metu Livermore, Kalifornijoje, "Lawrence Livermore" nacionalinės laboratorijos mokslininkai šiuo metu taiko panašų požiūrį, kurį taiko LLNL pasaulinės klasės superkompiuteriai, kad imituotų energetinius poreikius kandidatų vaistų molekulėms pernešti ląstelių membranas. kaip lengvai jie pateks į ląsteles, kad atliktų savo veiklą.

"Užuot turėdami vieną (vaisto molekulę), pradedant nuo vienos membranos pusės, jūs turite jį nuo šimto skirtingų taškų per membraną", - teigė LLNL Biocheminių ir biofizikinių sistemų grupės darbuotojų mokslininkas Timothy Carpenter.

Kiekviename iš šių punktų modeliavimas įveda dirbtinę molekulės skirtingo laipsnio jėgą, kad būtų išlaikyta jo vieta. Matuojant molekulių svyravimų ir judesio laipsnį kiekvienoje iš šių padėčių, programa gali gauti atitinkamus energijos lygius, kuriuos vėliau galima sujungti kartu, kad būtų sukurtas progresyvus energijos profilis. Iš čia tyrėjai taip pat gali apskaičiuoti junginio difuzijos greitį, paprastai nustatomą pagal molekulės dydį, kurį jie sujungia su energijos profiliu, kad gautų pralaidumo laipsnį. (Daugiau informacijos rasite anksčiau pateiktoje grupės knygoje "Metodas prognozuoti vaistams panašių junginių kraujo ir smegenų barjerą pralaidumą naudojant molekulinės dinamikos modeliavimą"; DOI: //dx.doi.org/10.1016/j.bpj.2014.06. 024.)

Alternatyva - vienkartinis modeliavimas, kurio trukmė užtruks junginį, kad prasiskverbtų per membraną, - tai labai daug laiko, nes sudėtingumo, su kuriuo susidaro didelis energijos barjeras, galimybės yra gerokai mažesnės.

Šią savaitę "Carpenter" ir jo kolegos pristatys savo darbą "Biofizikų draugijos" 60-mečiui Los Andžele, Kalifornijoje. Grupė, kuriai taip pat priklauso LLNL biomedicinos mokslininkas Nicholas Be ir organinis chemikas Carlosas Valdezas, šiuo metu siekia kurti daugiau pralaidžių oksime junginiai, kurie gali veikti kaip nervinių agentų, tokių kaip Sarino dujos, gydymas. Šie junginiai, kuriuos Jungtin ÷ s Tautos priskiria masinio naikinimo ginklams, veikdamos nutraukdamos neurotransmiterio acetilcholino suskaidymą fermento acetilcholinesteraze. Tai sukelia didžiulę seilėjimąsi, traukulius, nevalingus kūno pašalinimus ir galimą mirtį dėl asfikacijos.

Dabartinis nervų agentų gydymas apima vienu metu skiriamus oksimo junginius, paprastai pralidoksimą ir atropiną, atitinkamai veikiant atitinkamai aklimatizuojant paveiktą acetilcholinesterazę ir blokuojant acetilcholino receptorių perteklinį stimuliavimą kaupiant neuromediatorių, tuo pačiu metu atkuriant funkciją gydant simptomus. Tačiau šiuo metu vartojami oksiomai kenčia nuo prastos kraujo ir smegenų smegenų barjero skverbimosi.

Šie junginiai yra labai veiksmingi, kad sugrąžintų nervinio agento poveikį, kai jie patenka į smegenis, tačiau pats smegenys yra labai prastai pralaidi ir sunku vaistus patekti per kraujo ir smegenų barjerą. "Projekto tikslas buvo sužinoti, ar galime kurti ar tobulinti kai kurių šių klasių junginių pralaidumą", - teigė Carpenter. "Tai kelia klausimą: jei turite pusę veiksmingo, bet keturis kartus pralaidesnio vaisto, ar tai yra geresnė galimybė nei tai, ką turime šiuo metu?"

Pasak "Carpenter", nuo pradžios iki pabaigos reikia maždaug šešias savaites - pasiūlyti vaisto kandidatą, pristatyti ingredientus, sintezuoti ir atlikti in vitro tyrimus - įvertinti vaisto membranos pralaidumą. Nors šis procesas vis dar yra būtinas narkotikų potencialo nustatymui, modeliavimas leidžia mokslininkams vertinti kandidato membranos pralaidumą per 16 valandų - leidžiant jiems veiksmingai iš anksto paruošti vaistų junginius prieš jų sintezavimą, taupant per penkis su puse savaites pastangų.

Modeliavimas atliekamas LLNL superkompiuteriuose, iš kurių du - "Vulcan" ir "Sequoia" - šiuo metu yra abu 20 populiariausių superkompiuterių pasaulyje. Tie kompiuteriai, kurie yra IBM Blue Gene / Q sistemos, atitinkamai gali turėti penkis ir dvidešimt petaflopų arba penkis ir dvidešimt tūkstančius trilijonų kintamų operacijų per sekundę. Kiekviename 100 simuliacijų serijoje trunka apie 100 000 kompiuterių valandų - trejų metų ekvivalentas viename keturių branduolių nešiojamajame kompiuteryje.

Carpenter ir jo kolegos, įskaitant Brian Bennion, Mike Malfatti, Heather Enright, Victoria Lao ir Felice Lightstone, LLNL, "Windy McNerney" karo ligos ir sužalojimų tyrimo centre, ir Emma Carlson JAV karinio jūrų akademijoje planuoja toliau tirti daugiau pralaidūs antivirusiniai veiksniai, taip pat kitų medikamentų kūrimo programų metodai.

Pristatymas Nr. 1624 "Medikamento membranos pralaidumo prognozavimas: skaičiavimo modelio, patvirtinto in vitro pralaidumo tyrimo duomenimis, evoliucija" autorius: Timothy S. Carpenter, M. Windy McNerney, Nicholas A. Be, Victoria Lao, Emma M. Carlson, Brian J. Bennion, Felice C. Lightstone ir Carlos A. Valdez. Jis bus pateiktas plakatų sesijoje, kuri prasidės 13.45 val. PT, pirmadienį, 2016 m. Vasario 29 d., Los Andželo konferencijų centro Vakarų salėje. SANTRAUKA: //bit.ly/1SUPIyS

menu
menu